Tratează

TRATAMENTUL MELANOMULUI MALIGN

Dr. Ciprian Aldea

Îngrijirea pacienţilor cu  melanom malign  este o muncă de echipă.  Cooperarea interdisciplinară, precum şi cea dintre medic şi pacient sunt esenţiale pentru obţinerea celor mai bune rezultate.

Medicul de familie, atunci când vede o leziune cutanată suspectă, trimite pacientul la dermatolog (sau la oncologul medical, care îl va îndruma spre dermatolog).

După biopsie, anatomopatologul va confirma sau infirma diagnosticul de melanom malign şi va stabili extensia locală a bolii.  Testele suplimentare, prescrise de către clinicieni şi efectuate de către medicii specialişti în imagistică  vor evalua eventuala extensie la distanţă.

Chirurgii şi radioterapeuţii oferă tratamente pentru boala localizată (limitată la piele). Oncologii medicali oferă tratamente medicamentoase, care vizează distrugerea celulelor canceroase ce s-au răspândit dincolo de de tumora primară (locoregional-la nivelul ganglionilor limfatici sau la distanţă -metastaze ). Radioterapia sau tratamentele medicale postoperatorii sunt uneori efectuate atunci când se apreciază că riscul existenţei bolii microscopice reziduale este semnificativ. În situaţiile în care nu există standarde de tratament sau opţiunile terapeutice curente au fost epuizate, includerea într-un trial clinic (care investighează tratamente noi) reprezintă o opţiune importantă.

Nu toţi pacienţii cu melanom malign vor primi acelaşi tratament.  Planurile de tratament sunt individualizate, fiind stabilite de către echipe de specialişti, buni cunoscători ai posibilităţilor şi limitelor diverselor metode de tratament,  în funcţie de anumiţi parametri, rezultaţi din evaluările anterioare.

Atunci când boala este localizată (limitată la piele)  intervenţia chirurgicală este tratamentul primar.  În funcţie de extensia bolii (profunzimea invaziei tegumentare, invazia sau absenţa invaziei ganglionare),  se apreciază dacă este sau nu nevoie de tratament postoperator (radioterapie  sau imunoterapie).  Când boala este avansată (în stadiul metastatic), chimioterapia sau şi imunoterapia sunt indicate. Uneori, deşi tumora este localizată, intervenţia chirurgicală nu poate fi efectuată cu limită de siguranţă (din considerente cosmetice sau de localizare anatomică).  În această situaţie pot intra în discuţie diverse tratamente nechirurgicale.

În afară de extensia bolii, statusul de performanţă şi bolile asociate sunt luate în considerare atunci când se face planul de tratament  postoperator (sau preoperator, după biopsie, atunci când excizia nu este posibilă sau boala este diagnosticată într-un stadiu avansat, nechirurgical).

Opinia şi preferinţele pacientului sunt, de asemenea, foarte importante, mai ales în situaţia în care nu există standarde terapeutice, existând mai multe opţiuni; aceasta, desigur, după o informare clară  asupra eficienţei şi reacţiilor adverse ale tratamentelor indicate şi disponibile.  În acest scop, este esenţială o înţelegere corectă a conceptelor şi termenilor de bază.

TRATAMENTE LOCOREGIONALE

Aceste tratamente vizează tumora primară şi boală din ţesuturile învecinate acesteia.

  1. Chirurgia

Două tipuri de intervenţie sunt folosite în mod curent:

  • Excizie largă a tumorii cutanate pentru a îndepărta toate celulele tumorale (îndepărtând tumora şi o parte din ţesutul sănătos peritumoral).
  • Disecţie ganglionară pentru a îndepărta ganglionii limfatici posibil invadaţi.

Aproape toţi pacienţii cu melanom malign vor fi supuşi intervenţiei chirurgicale după biopsie (desigur, atunci când biopsia nu a fost realizată prin excizia primară a tumorii). Excepţiile sunt reprezentate de cei cu boală metastatică şi de cei cu boală inoperabilă din motive medicale (risc operator major) sau legate de extensia locală mare sau o localizare antomică  ce face imposibilă îndepărtarea tumorii. Anatomopatologul va examina ţesutul îndepărtat pentru a vedea dacă există margine de siguranţă (pe piesa de excizie celulele tumorale să fie la distanţă de marginea de excizie).  Dacă marginea de excizie prezintă la examinare celule tumorale (sau acestea sunt la distanţă prea mică de marginea de excizie) este necesară o nouă intervenţie chirurgicală.

Chiar în boală avansată (metastatica) intervenţia chirurgicală poate fi indicată (dacă investigaţiile imagistice arată că este o metastază unică, ce poate fi excizata în totalitate).

  1. Imunoterapia

Imunoterapia creşte activitatea sistemului imun. Consecinţă directă este ameliorarea capacităţii organismului dumneavoastră de a găsi, recunoaşte şi distruge celulele tumorale.

Unele imunoterapii sunt utilizate local, atunci când boala locală nu a putut fi îndepărtată chirurgical (injecţii intratumorale cu bacil Calmette-Guerin  sau cu interferon alfa).

Folosită iniţial ca tratament local, imunoterapia a devenit o componentă tot mai importantă a tratamentului sistemic (utilizat atunci când celulelele tumorale s-au răspândit în organism, la distanţă de tumora primară sau când se bănuieşte pe baza unor factori de risc, că acest lucru ar fi posibil).

  1. Radioterapia

Acest tip de tratament utilizează radiaţii cu energii înalte pentru a ucide celulele tumorale.

Este utilizată relativ rar ca tratament primar, atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă. De obicei este utilizată ca tratament local adjuvant, după chirurgie, când tumora are o grosime mare sau când  intervenţia nu poate obţine margini de siguranţă (în scopul distrugerii bolii reziduale).

Radioterapia mai poate fi utilizată ca tratament primar în situaţii de recidivă locală sau pentru tratamentul local al unei metastaze generatoare de simptome (prin compresia sau invazia structurilor locale).   În această situaţie, diminuarea volumului tumoral aduce o diminuare a simptomelor.

  1. Terapia ablativă cu laser

Laserele cu dioxid de carbon sunt utilizate pentru realizarea ablaţiei la pacienţii cu boala satelit, care nu poate fi îndepărtată chirurgical.

TRATAMENTUL SISTEMIC

Melanomul se poate extinde dincolo de piele şi în alte părţi ale organismului. Oncologii medicali utilizează diverse medicamente pentru a trata acest tip de boală. Tratamentul se numeşte sistemic pentru că ajunge în tot corpul, pentru a ataca celulele tumorale oriunde s-ar afla ele.

Este important să înţelegeţi scopul tratamentului sistemic, ca parte a planului dumneavoastră de tratament.

Chiar dacă tumora primară a fost îndepărtată chirurgical, nu poţi fi absolut sigur că celule tumorale nu s-au răspândit în organism înaintea intervenţiei.  Diseminările repective fiind de dimensiuni mici, pot fi sub limita de rezoluţie a testelor imagistice folosite pentru evaluarea extensiei bolii. Ca urmare, nu vor putea fi diagnosticate iniţial. Probabilitatea diseminării este cu atât mai mare cu cât invazia în profunzimea pielii a fost mai mare şi creşte semnificativ dacă a existat invazie ganglionară. Celulele diseminate formează colonii şi tumori acolo unde s-au fixat. Scopul tratamentului sistemic este în acest caz prevenirea recurenţei (reapariţiei bolii) prin distrugerea bolii microscopice reziduale după intervenţia chirurgicală.

Investigaţiile pot să indice însă că boala este deja diseminata încă de la momentul diagnosticului. În această situaţie, de boala metastatică confirmată, tratamentul sistemic este tratamentul primar.

Există mai multe tipuri de tratament sistemic. Pe lângă tratamentul clasic, chimioterapia, în ultimii s-au dezvoltat puternic imunoterapia şi tratamentele ţintite. Ca urmare, rezultatele terapeutice s-au ameliorat semnificativ.

  1. Chimioterapia

Aceste medicamente au efecte toxice asupra celulelor tumorale, ucigându-le sau împiedicându-le multiplicarea. Efectele lor se exercită din păcate şi asupra celulelor sănătoase cu rată de multiplicare mare, generând anumite reacţii adverse. Celulele tumorale, având rate de multiplicare mult mai mare, sunt afectate într-o măsură mult mai mare. Selectivitatea redusă ramâne însă un factor major de limitare a eficienţei chimioterapiei.

Chimioterapia este administrată în cicluri de tratament (perioade de administrare urmate de o perioadă de pauză până la tratamentul următor). Scopul perioadelor de pauză este să ofere o perioadă de refacere celulelor sănătoase afectate (în special celulele sanguine şi cele ale epiteliului digestiv), conducând şi la remisiunea simptomelor legate de aceste toxicităţi. Intervalele de administrare depind de medicamentul sau medicamentele utilizate.

Chimioterapia poate utiliza un singur medicament (monochimioterapie) sau mai multe (polichimioterapie). Mai multe citostatice şi-au demonstrat activitatea împotriva melanomului malign. Dacarbazina, teozolamida, sărurile de platină, derivaţii de nitrozoure, alcaloizii de vinca şi paclitaxelul sunt printre cele mai folosite. Nici unul nu a demonstrat o superioritate clară (în termeni de activitate terapeutică) asupra celorlalte. Ratele de răspuns sunt în jur de 15%. Alegerea unuia sau a altuia este influenţată major de situaţia medicală a pacientului (boli asociate, status de performanţă) vizavi de profilul de toxicitate a medicamentului. Polichimioterapia este superioară monochimioterapiei în termeni de rată de răspuns, ceea ce poate fi util în situaţii când este necesară obţinerea rapidă a unui răspuns antitumoral major (boala voluminoasă care exercită efecte de masă cu simptomatologie semnificativă). Polichimioterapia poate creşte de peste două ori rata răspunsului obiectiv faţă de monochimioterapie. Că rezultate la distanţă, în termeni de supravieţuire, nu este însă superioară monochimioterapiei. Nici unul dintre diversele regimuri de chimioterapie utilizată nu şi-a demonstrat superioritatea asupra celorlalte. Alegerea regimului terapeutic pentru un anumit pacient se face utilizând aceleaşi criterii ca cele menţionate mai sus pentru monochimioterapie.

  1. Imunoterapia

Importanţa răspunsului imun în evoluţia melanomului a fost observată de mult. Au fost documentate cazuri (rare) de remisiuni clinice spontane (cu dispariţia completă a bolii) în absenţa oricărui tratament, precum şi cazuri de ameliorare a bolii metastatice după excizia tumorii primare, în absenţa tratamentuui sistemic. Sunt diagnosticate cazuri de boală metastatică în care tumora primară a dispărut. Aceste situaţii nu pot fi explicate decât printr-un răspuns imun eficient. Există, de asemenea, date care sugerează că celulele tumorale pot inhiba prin diverse mecanisme eficienţa sistemului imunitar al organismului.

Cele mai cunoscute molecule utilizate în terapia sistemică a melanomului malign sunt interferonul alfa şi interleukina 2(IL-2).  Interferonul alfa este utilizat în terapia adjuvantă a melanomului malign cu invazie ganglionară. În această situaţie terapeutică, regimurile cu doze mari ameliorează intervalul liber de boală (intervalul de timp de  la intervenţia chirurgicală până la eventuala recidiva) şi supravieţuirea globală. În boală metastatică, interferonul oferă rate de răspuns de 10-15%. Combinaţia interferon-IL-2 permite obţinerea unor remisiuni complete în boală metastatică, cu preţul unor toxicităţi semnificative. Dat fiind aceste toxicităţi, tratamentul poate fi efectuat numai în centre specializate, cu experienţă în managementul acestora.

În ultimii ani, au fost dezvoltate o serie de medicamente bazate pe o mai bună înţelegere în termeni moleculari a răspunsului imun, a punctelor cheie în activarea sau inactivarea sistemului imun (receptorii implicaţi, funcţia lor în activarea celulelor citotoxice).  Primul din această serie, ipilumumabul, un anticorp monoclonal anti CTLA4, a determinat o restabilire a eficienţei sistemului imun cu consecinţe clinice favorabile (remisiuni parţiale de lungă durată-ani de zile-la un număr semnificativ de pacienţi).  Au fost înregistrate şi câteva remisiuni complete. Există şi probleme-reacţii adverse legate de reacţii autoimune, îndreptate împotriva celulelor sănătoase, care pot fi însă controlate. Un alt anticorp monoclonal, nivolumabul, având o altă ţintă moleculară axa PD-1, a demonstrat efecte terapeutice semnificative. Recent au fost raportate rate de răspuns de peste 50% în boală metastatică prin utilizarea în combinaţie a anticorpilor monoclonali mai sus menţionaţi. Domeniul rămâne o arie de cercetare activă şi sunt aşteptate noi dezvoltări în perioada următoare.

În curs de evaluare sunt şi o serie de vaccinuri care încearcă să provoace răspunsul imun al organismului împotriva antigenelor tumorale.

  1. Medicamente ce influenţează transducţia semnalelor de proliferare la nivelul celulelor tumorale

În organismul sănătos, proliferarea şi diferenţierea celulară sunt strict controlate prin diverse semnale moleculare. În celulele tumorale aceste mecanisme sunt alterate.  Înţelegerea căilor moleculare prin care se realizează proliferarea necontrolată la nivelul acestora a permis conceperea unor medicamente care să blocheze transmiterea acestor semnale. Este esenţial să fie identificate mutaţiile specifice la nivelul celulelor tumorale, pentru ca celule sănătoase să nu fie afectate. Un exemplu de astfel de medicament este vemurafenibul, activ la pacienţii care au o mutaţie specifică BRAF V600. Circa 50 % dintre pacienţii cu melanom malign au această mutaţie. Ratele de răspuns sunt de circa 50%. Din păcate rezistenţa la tratament se instalează relativ rapid, în mai puţin de 1 an.  Mecanismele acestei rezistenţe sunt investigate în mod activ, fiind deja în curs trialuri clinice care testează agenţi (MEK inhibitori) ce ar bloca căile de instalare a rezistenţei terapeutice.

Strategii combinate (de utilizare în combinaţii succesive a moleculelor ce restabilesc eficienţa sistemului imun şi a celor care influenţează transducţia semnalului)  sunt în curs de evaluare. Trialurile clinice vor aduce răspunsuri la întrebări importante legate de selecţia tratamentului cel mai potrivit pentru un anumit pacient, ordinea şi durata lor, modalităţi de combatere a instalării rezistenţei terapeutice, prevenirea şi combaterea efectelor adverse semnificative. Disponibilitatea pacienţilor de a participa la aceste trialuri este esenţială pentru obţinerea rapidă a unor răspunsuri clare la aceste întrebări.